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Traffic intracellulaire d'ARN et maladies mitochondriales

Les travaux de l'équipe sont axés sur les différents aspects du phénomène d'adressage de macromolécules, surtout d'ARN, dans les mitochondries et sur l'exploitation des ces voies d'adressage pour mettre au point des thérapies géniques de maladies dites "mitochondriales". Nos travaux utilisent essentiellement les cellules humaines et la levure S. cerevisiae comme modèles.

Chez la levure, un des ARNt-Lys (tRK1) est codé par des gènes nucléaires et partiellement importé dans les mitochondries. Nous avions proposé un mécanisme de son adressage impliquant deux protéines, une enzyme glycolytique Enolase-2 et un précurseur de la lysyl-ARNt synthétase mitochondrial, pre-Msk1p agissant respectivement comme un ARN-chapéron et l'entraîneur (Genes & Dev., 2006   http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16738406).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nous avions démontré que l'ARNt importé remplit une fonction conditionnelle dans la mitochondrie: dans des condition de stress thermique l'ARNt-Lys mitochondriale (tRK3) devient hypo-modifié et ne reconnaît plus d'un manière efficace un des deux codons de la lysine, tandis que l'ARNt importé (tRK1) est capable de restituer la traduction efficace dans l'organite (Mol. Cell, 2007 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17560369).

 

Chez l'homme, l'ARN ribosomique 5S est importé dans les mitochondries. Nous avions identifié les éléments de cette molécule qui déterminent la spécificité de son adressage dans les mitochondries et proposé un mécanisme de son répartition intracellulaire qui implique une compétition entre les facteurs d'adressage mitochondriale et ceux de la réimportation nucléaire (protéine L5) (RNA, 2008 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18314502). En plus, il c'est avéré que certains ARNt de levure et leurs versions mutantes sont également capable d'être importé dans les mitochondries humaines (J. Biol. Chem., 2001 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11551911), ce qui démontre une surprenante flexibilité de la voie d'import.

La deuxième direction de nos travaux vise à exploiter ces mécanismes pour adresser dans les mitochondries les ARN ayant des capacités thérapeutiques. Les mutations de l'ADN mitochondrial humain sont souvent à l'origine des graves maladies neuro-musculaires qui, jusqu'à aujourd'hui, n'ont pas encore trouvé de thérapies efficaces.

 

Nous avions validé notre stratégie d'abord chez la levure, en complémentant un défaut respiratoire causé par une mutation non-sens dans l'ADN mitochondrial par un ARNt suppresseur artificiel exprimé dans le noyau et adressé dans l'organite (Science, 2000, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10988073). Ensuite, nous avions testé avec succès la même approche dans les cellules humaines par complémentation partielle d'un dysfonctionnement mitochondrial du à la mutation dans l'ARNt-Lys mitochondrial communément associée au syndrome MERRF (Myoclonic Epilepsy with Red Ragged Fibers) par un ARNt importé du cytoplasme (Human Mol. Genet., 2004 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15317755).